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國家五類新獸藥硫酸頭孢喹肟乳房注入劑(幹乳期)

放大字體  縮小字體 發布日期:2016-01-30  來源:獸藥市場指南  作者:河北遠征藥業有限公司  浏覽次數:5673在線投稿
近年來,隨著養殖結構的不斷調整,我國的奶牛養殖業在規模上得到了長足發展,然而奶牛乳房炎在生産中的發病率很高,它是由金黃色
  
   近年來,隨著養殖結構的不斷調整,我國的奶牛養殖業在規模上得到了長足發展,然而奶牛乳房炎在生産中的發病率很高,它是由金黃色葡萄球菌、鏈球菌、大腸杆菌等爲主要病原菌引起的一種多發病和頑固性疾病。尤其是在幹乳期發生隱性乳房炎或慢性乳房炎,可導致奶牛在産後初乳期發生臨床性乳房炎,由此造成産後2-3個月內的泌乳高峰期奶牛的泌乳性能得不到充分體現,嚴重時則使泌乳奶牛喪失泌乳能力而被淘汰,因此,奶牛幹乳期是預防乳房炎的重要時期,也是控制乳房炎的重要環節。在奶牛幹乳期預防和治療乳房炎治愈率高,可以減少有抗奶的産生,減少在奶牛分娩前因感染對乳腺的損害,顯著降低臨床乳房炎的發病率。因此遠征藥業進行了硫酸頭孢喹肟乳房注入劑的産品研發,並與2015年2月取得了硫酸頭孢喹肟乳房注入劑(幹乳期)的新獸藥證書,證書號爲(2015)新獸藥證08號
  頭孢喹肟(Cefquinome)是德國赫司特公司開發的産品,是目前最新的第四代頭孢類抗生素中唯一的動物專用藥,該藥于1993年首次批准上市,1994年之後,英國英特威公司(Intervet)的相關産品也被歐盟批准在歐洲等國相繼上市銷售,商品名爲Cobactan和Cephguard,劑型爲注射用混懸劑、乳房注入劑(泌乳期和幹乳期)、子宮注入劑,在動物疾病防治工作中多次發揮了重要的作用。因頭孢喹肟具有廣泛強大的殺菌作用及低耐藥性,現已成功應用于:奶牛乳房炎;巴氏杆菌、副嗜血杆菌、鏈球菌引起的豬、牛呼吸系統感染;母豬的乳房炎-子宮炎-無乳綜合症(MMA);敗血症;皮膚和軟組織感染;奶牛子宮炎。
  頭孢喹肟作爲第一個動物專用的第四代頭孢菌素,具有抗菌譜廣,抗菌活性強的特點,對臨床分離的各種G+、G-性菌和MIC50和MIC90值均較小,而且對綠膿杆菌有很強的抗菌活性;其動力學特點優良,吸收快,達峰時間短,生物利用度高,可以在肺、乳腺等組織達到較高的組織濃度。頭孢喹肟是一個兩性離子,頭孢核帶負電核,四價季铵離子基團帶正電核,這一結構使它透過細菌外膜時有明顯優勢,由于與其他三代頭孢相似的一位上連接的氨基噻唑―甲氧亞氨基,頭孢喹肟對β-內酰胺酶穩定,並增強對革蘭氏陽性菌的活性。與目前獸醫臨床上所用的磺胺類、慶大毒素、阿莫西林、恩諾沙星等相比,頭孢喹肟具有抗菌活性強、毒性低、殘留少的特點
  一、國內、外臨床研究
  硫酸頭孢喹肟(Cefquinome Sulfate)最初是由德國赫司特公司(Hoechst AG)于1993年研制而成並被批准上市,是目前最新的第四代頭孢類抗生素中唯一的動物專用藥,1994年之後,英國英特威公司(Intervet)的相關産品也被歐盟批准在歐洲等國相繼上市銷售,商品名爲Cobactan和Cephguard,劑型爲注射用混懸劑、乳房注入劑、子宮注入劑,在動物疾病防治工作中多次發揮了重要的作用。在2006年的歐盟官方公告(Official Journal of the European Union)中,用于奶牛幹乳期的Cobactan DC在歐盟的英國、法國、德國、意大利、愛爾蘭等18個國家上市銷售。
  頭孢喹肟作爲第4代頭孢菌素,對細胞滲透性強,對β-內酰胺酶穩定性高,與前幾代的頭孢菌素相比,頭孢喹肟不被染色體編碼的AMP-C型頭孢菌素酶或一些腸杆菌産生的質粒介導的頭孢菌素酶水解。然而,一些超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)可水解頭孢喹肟和其他代的頭孢菌素,對頭孢喹肟的潛在耐藥性的發展是相當低的,要對頭孢喹肟産生較強耐藥性,需要兩個遺傳修改,即活性極高的特殊β-內酰胺酶,同時細胞膜的通透性下降。
  二、産品特點
  1.奶牛幹乳期治療方案可使體細胞數目保持在較低水平。通過減少感染乳區的體細胞數量成功治療乳腺內感染,從而提高牛奶的産量和品質。頭孢喹肟爲最先進的獸用頭孢類抗生素,改善乳房健康,減少體細胞數目,對引起乳房炎的細菌具有強大的抗菌作用,其獨特的配方使它成爲最先進的新型幹乳期奶牛用産品。
  2.硫酸頭孢喹肟的廣譜抗菌性和高治愈率使它成爲一個非常有效的奶牛幹乳期治療藥物,引起奶牛幹乳期隱性乳房炎的常見菌如鏈球菌、葡萄球菌和大腸杆菌等對頭孢喹肟高度敏感。
  3.硫酸頭孢喹肟乳房注入劑(幹乳期)可深入治療整個乳房,通過制劑中頭孢喹肟的最佳粒度,確保産品獨特的組織滲透水平。試驗表明,使用後頭孢喹肟迅速滲透到深層乳房組織,達到有效的濃度水平。此外,硫酸頭孢喹肟乳房注入劑(幹乳期)的獨特配方可延緩其在幹乳期的頭孢喹肟的釋放,延長對奶牛乳房的保護。
  三、臨床研究
  河北遠征藥業有限公司委托中國農業大學動物醫學院對硫酸頭孢喹肟乳房注入劑(幹乳期)進行了臨床研究。從試驗奶牛場的1000頭中國黑白花奶牛(年齡2-6歲)中選擇臨近幹乳期的奶牛100頭,隨機分成5個組,每組20頭奶牛。其中3個受試藥物組(I、II、III組),分別給予高(2支,3g:150mg/支)、中(1支)、低(1/2支)劑量的硫酸頭孢喹肟乳房注入劑;1個藥物對照組(IV組),給予氨苄西林+氯唑西林乳房注入劑(1支);1個空白對照組(V組)。試驗奶牛在幹乳期前最後一次擠奶完畢後,消毒乳頭灌注給藥,給藥後按摩乳房使藥物均勻分布;隔3周後,各組隨機選擇一半奶牛(10頭)以相同劑量追加一次用藥。觀察記錄用藥奶牛的一般狀況及乳房表征;分別在幹乳期前最後一次擠奶和産犢後第一次擠奶時,無菌采集奶樣進行細菌學檢查;記錄用藥前乳房內有細菌感染而産犢後未檢出病原菌的乳區數和奶牛數,以及用藥前乳房內無細菌感染而産犢後檢出病原菌的乳區數和奶牛數,計算各組奶牛乳房病原菌的清除率(頭清除率和乳區清除率)和新增感染率(頭新增感染率和乳區新增感染率),同時比較組內1次用藥和兩次用藥奶牛乳房病原菌的清除率和新增感染率,評價硫酸頭孢喹肟乳房注入劑對幹乳期奶牛乳房內感染的治療與預防效果。結果見表1-5。
表1  試驗奶牛幹乳期前後乳房內感染細菌檢測結果
 
奶牛數(乳區數)
頭感染率(%)
乳區感染率(%)
乳區單一感染率(%)
乳區混合感染率(%)
幹乳期前
幹乳期後
幹乳期前
幹乳期後
幹乳期前
幹乳期後
幹乳期前
幹乳期後
2079
75b
30 A  a
44.3 B
11.4 Aa  A
42.9
77.8
57.1
22.2
2080
80b
35 a  a 
43.0 B
15.2 A  A
44.1
66.7
55.9
33.3
2080
75
45
44.3 b
27.9 Ab  a 
42.9
45.5
57.1
54.6
2080
70
35a
40.5b
21.5 ab  a
43.8
70.6b
56.3
29.4a
V
2080
70
80Bb
41.3
55Bc
45.5
36.4a
54.6
63.6b 
 
100399
74 B
45  A
42. 4 B
26.1 A
43.8 
51.0 
56.2
49.0
  注:頭感染率=乳房內檢出細菌奶牛數/檢測奶牛數;乳區感染率=檢出細菌乳區數/檢測乳區數;乳區單一感染率=只檢出一種細菌的乳區數/檢出細菌的乳區數;乳區混合感染率=檢出一種以上細菌的乳區數/檢出細菌的乳區數;上標表示同列(組間)差異性比較,下標表示同行(組同幹乳期前後)差異性比較。大寫字母不同表示差異極顯著(P<0.01),小寫字母不同表示差異顯著(P<0.05)。同表2。
表2  試驗奶牛幹乳期前後乳房內各種細菌感染檢測結果
 
奶牛數(乳區數)
無乳鏈球菌
停乳鏈球菌
金葡菌
大腸杆菌
其他細菌
頭檢出率(%)
乳區檢出率(%)
頭檢出率(%)
乳區檢出率(%)
頭檢出率(%)
乳區檢出率(%)
頭檢出率(%)
乳區檢出率(%)
頭檢出率(%)
乳區檢出率(%)
2079
40
10
20.3B
3.8 A  A
35
10
16.5b
5.1 A  a
30
10a
16.5B
2.5 Aa  A
25
0A
7.6b
0 Aa  a
30
10a
8.9
3.8 Aa  
2080
45
15
20b
6.3 A  a
35
10
15
7.5 a
35
15a
17.5
8.8 B
30
15
8.8
7.5 Ab
25
15
7.5
7.5 A  
2080
35
25
17.5
12.5
30
20
16.3
13.8
30
25
15
15 b
30
20
10
10 B
30
25
10
11.3 b
2080
35
20
17.5
7.5 A
25
15
12.5
10
30
15a
16.3
10 ab
30
15
8.8
11.3 BCa
25
20
8.8
8.8 A  
V
2080
30
45
17.5
23.8 B  A
25
40
15
22.5 Bb
30
50b
15
26.3 Bc
25
45B
8.8
27.5 Cb
20
45b
7.5
27.5Bc 
 
100(399)
37 b
23 a
18.6B
10.8A
30
19
15.0
11.8
31
23
16. 0
12.5
28
19
8.8
11.3
26
23
8.5
11.8 
  注:分別爲幹乳期前和幹乳期後采樣檢測結果(同表3);其他菌包括克雷伯菌、變形杆菌、化膿隱秘杆菌等。
表3  試驗奶牛幹乳期後乳房內各種細菌感染的清除率和新增感染率
 
奶牛數
(乳區數)
無乳鏈球菌
停乳鏈球菌
金葡菌
大腸杆菌
其他細菌
感染清除率(%)
新增感染率(%)
感染清除率(%)
新增感染率(%)
感染清除率(%)
新增感染率(%)
感染清除率(%)
新增感染率(%)
感染清除率(%)
新增感染率(%)
乳區
乳區
乳區
乳區
乳區
乳區
乳區
乳區
乳區
乳區
2079
87.5
87.5 b
8.3
1.6
85.7
84.6
7.7
3.0a
100
100 b
7.1
1.5Aa
100
100
0
Aa
83.3
85.7
7.1
2.8A
2080
77.8
81.3 b
9.1
3.1
85.7
75
7.7
4.4
85.7
85.7
15.4
6.1a
83.3
71.4
14.3
5.5A
80
83.3
13.3
5.4A
2080
42.9
64.3
15.4
7.6
66.7
69.2
14.3
10.5
66.7
66.7
21.4
11.8bc
66.7
62.5
14.3
6.9A
66.7
75
21.4
9.7a
2080
71.4
78.6 b
15.4
4.55
80
70
13.3
7.1
83.3
76.9
14.3
7.5a
83.3
71.4
14.3
9.6 b
60
71.4
13.3
6.9A
V
2080
16.7
14.3 a
28.6
10.6
20
33.3
33.3
14.7b
33.3
33.3 a
42.9
20.6Bc
60
71.4
40
26.0Bc
25
33.3
31.3
24.3Bb
  注:頭清除率=(用藥前檢測出細菌的奶牛數-用藥後檢測出細菌的奶牛數)/用藥前檢測出細菌的奶牛數;乳區清除率=(用藥前檢測出細菌的乳區數-用藥後檢測出細菌的乳區數)/用藥前檢測出細菌的乳區數;頭新增感染率=用藥後新檢測出細菌的奶牛數/用藥前未檢測出細菌的奶牛數;乳區新增感染率=用藥後新檢測出細菌的乳區數/用藥前未檢測出細菌的乳區數。同表4。
表4  1次用藥和2次用藥試驗奶牛乳房內各種細菌感染的檢測結果
 
用藥
次數
奶牛數(乳區數)
無乳鏈球菌
停乳鏈球菌
金葡菌
大腸杆菌
其他細菌
頭檢出率(%)
乳區檢出率(%)
頭檢出率(%)
乳區檢出率(%)
頭檢出率(%)
乳區檢出率(%)
頭檢出率(%)
乳區檢出率(%)
頭檢出率(%)
乳區檢出率(%)
1
1039
40
20
20.5
7.7
30
20
15.4
10.3
30
20
15.4
5.1
30
0
10.3
0
30
20
10.3
7.7
2
1040
40
0
20B
0A
40
0
17.5b
0a
30
0
17.5b
0a
20
0
5
0
30
0
7.5
0
1
1040
40
30
20
12.5
40
20
17.5
15
30
20
17.5
15
30
20
7.5
12.5
30
20
10
12.5
2
1040
50
0
20B
0A
30
0
12.5
0
40
10
17.5
2.5
30
10
10
2.5
20
10
5
2.5
1
1040
30
30
17.5
15
30
20
15
27.5
30
30
15
25
30
20
10
17.5
30
30
10
20
2
1040
40
20
17.5
10
30
20
17.5
12.5
30
20
15
12.5
30
20
10
7.5
30
20
10
10
1
1040
40
20
17.5
10
20
20
10
15
30
20
15
15
30
20
10
15
20
20
5
10
2
1040
30
20
17.5
5
30
10
15
5
30
10
17.5
5
30
10
7.5
7.5
30
20
12.5
7.5
  注:空白對照組(V組)未用藥,故未做統計。
表5  1次用藥和2次用藥試驗奶牛生産後乳房內各種細菌感染的清除率和新增感染率
 
 
 
無乳鏈球菌
停乳鏈球菌
金葡菌
大腸杆菌
其他細菌
 
用藥次數
奶牛數(乳區數)
感染清除率(%)
新增感染率(%)
感染清除率(%)
新增感染率(%)
感染清除率(%)
新增感染率(%)
感染清除率(%)
新增感染率(%)
感染清除率(%)
新增感染率(%)
乳區
乳區
乳區
乳區
乳區
乳區
乳區
乳區
乳區
乳區
1
1039
75
75
16.7
3.2
66.7
66.7
14.3
6.1
100
100
14.3
3.0
100
100
0
0
66.7
75
14.3
5.7
2
1040
100
100
0
0
100
100
0
0
100
100
0
0
100
100
0
0
100
100
0
0
1
1040
50
62.5
16.7
6.3
75
57.1
16.7
9.1
66.7
71.4
14.3
9.1
66.7
33.3
14.3
8.1
66.7
75
14.3
8.3
2
1040
100
100
0
0
100
100
0
0
100
100
16.7
3.0
100
100
14.3
2.8
100
100
12.5
2.6
1
1040
33.3
57.1
16.7
9.1
66.7
66.7
14.3
11.8
66.7
66.7
28.6
14.7
66.7
50
14.3
8.3
66.7
75
28.6
11.1
2
1040
50
71.4
14.3
6.1
66.7
71.4
14.3
9.1
66.7
66.7
14.3
8.8
66.7
75
14.3
5.6
66.7
75
14.3
8.3
1
1040
66.7
71.4
16.7
6.1
50
25
14.3
8.3
66.7
50
14.3
8.8
66.7
50
14.3
11.1
50
50
14.3
7.9
2
1040
75
85.7
14.3
3.0
100
100
12.5
5.9
100
100
14.3
6.1
100
100
14.3
8.1
66.7
80
12.5
5.7
  注:空白對照組(V組)未用藥,故未做統計。
  試驗結果表明:
  1.奶牛幹乳期灌注硫酸頭孢喹肟乳房注入劑,對乳房內鏈球菌、金葡菌、大腸杆菌等細菌感染有良好治療作用和預防作用。其中高、中劑量的作用效果較好,二者之間無顯著性差異,均顯著優于氨苄西林+氯唑西林乳房注入劑的作用效果2次使用硫酸頭孢喹肟乳房注入劑對奶牛乳房內各種細菌感染的治療與預防效果比1次使用略優。
  2.考慮到高、中劑量硫酸頭孢喹肟乳房注入劑對幹乳期奶牛乳房內細菌感染的治療與預防效果差異不明顯,2次用藥的效果雖略優于1次用藥,但成本較高。因此推薦臨床使用硫酸頭孢喹肟乳房注入劑(幹乳期)治療和預防奶牛乳房內細菌感染的劑量爲:1支(3g:150mg)
  四、殘留試驗研究
  河北遠征藥業有限公司委托中國農業大學進行了硫酸頭孢喹肟乳房注入劑(幹乳期)在牛奶中的殘留消除規律研究試驗。隨機選取18頭剛進入幹乳期的健康奶牛開展試驗。將入選試驗的18頭健康奶牛隨機分爲6個組(I、II、III、IV、V、VI組,每組3頭),I、II、III、IV、V、VI組每頭奶牛的4個乳區分別于預産期前的42日、35日、28日、21日、14日和7日進行乳房注入給藥,每個乳區灌注硫酸頭孢喹肟乳房注入劑(幹乳期)1支(150mg),只用藥一次。分別于産犢後第1日、第2日和第3日(0h、12h、24h、36h、48h、60h、72h),各奶牛采集奶樣40-50ml(桶奶,擠奶時前三把奶不舍棄),置于聚丙烯專用塑料瓶中,-20℃速凍後低溫送至實驗室。采用預先建立的超高效液相色譜-串聯質譜(UPLC-MS/MS)法檢測奶樣中的頭孢喹肟殘留量。結果見表6.
  表6  單次使用(150mg/乳區)硫酸頭孢喹肟乳房(幹乳期)注入劑奶牛産犢後各時間點采集奶樣的頭孢喹肟殘留量檢測結果
分組
牛號
頭孢喹肟殘留量 μg/kg
0h
12h
24h
36h
48h
60h
72h
I
91
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
143
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
72
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
II
122
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
217
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
136
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
III
236
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
248
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
254
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
IV
153
47.8
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
169
83.1
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
209
37.3
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
V
50
809.7
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
154
270.1
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
252
243.2
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
VI
A12
3073.4
290.2
292.8
91.4
91.8
54.1
17.1
80
2957.0
257.6
291.1
113.0
88.2
60.0
19.2
172
2945.3
627.8
311.5
121.3
63.4
52.7
31.3
  注:結果爲兩次測定的平均值;<LOD爲響應值低于檢測限。
  結果表明根據上述試驗所得的殘留消除數據,根據我國牛奶中頭孢喹肟MRL(20 μg/kg)規定和歐盟關于休藥期計算的要求,以雙單側95%置信區間計算,按推薦用法和用量【幹乳期乳房內注入,1支(150mg)/乳區,只用藥一次】給奶牛使用硫酸頭孢喹肟乳房(幹乳期)注入劑,在預産期7天前給藥,計算棄奶期爲4.03天,建議棄奶期爲産犢後5天;在奶牛預産期14天前給藥,計算棄奶期爲0.98天,建議棄奶期爲産犢後1天;在奶牛預産期21天前給藥,計算棄奶期爲0.55天,建議棄奶期爲産犢後1天;在奶牛預産期28天前給藥,産犢後分泌乳汁已檢測不到頭孢喹肟殘留,建議棄奶期爲産犢後0天。
  五、使用方法
  單乳管注入,在灌注前,乳房應徹底擠幹乳汁,用毛巾清潔乳區,並對乳頭及乳口消毒,小心取本品避免汙染注射器管口,輕輕插入5mm管口或整個管口,然後將注射器內藥物推注到每個乳區,輕輕按摩乳頭和乳區使藥物分布均勻。本品僅用一次,禁用于泌乳期奶牛臨床型乳房炎。在使用過程中要特別注意過敏反應,青黴素類和頭孢菌素類藥物在注射、吸入、攝取或皮膚接觸後可引起過敏反應,對青黴素過敏可能導致對頭孢菌素交叉過敏,反之亦然。本品對牛沒有生殖毒性(包括致畸性)。在大鼠和家兔的實驗室研究沒有顯示任何致畸毒性,對胎兒和母親無不良影響。本品用于孕期奶牛,在臨床試驗中,未觀察到對胎兒具有不良影響。未見有不良反應的報道。
聯系電話:0311-86839676
本頁關鍵字:國家五類新獸藥硫酸頭孢喹肟乳房注入劑(幹乳期),,企業新藥
 
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